Prototype 2 is het vervolg op de actiegame uit 2009. De open spelwereld is gebleven, net als de ongeëvenaarde verwoesting en het veranderen van je lichaam. Je kruipt in de geïnfecteerde huid van de nieuwe held sergeant James Heller en je hakt je een weg door de woestenij van New York, dat na de virusuitbraak is omgedoopt tot New York Zero (of simpelweg NYZ). Beweeg je opnieuw bliksemsnel voort, gebruik een uitgebreid genetisch arsenaal aan dodelijke biologische wapens en jaag niets en niemand ontziend dat ene doel na: het vermoorden van Alex Mercer!